November 2017

Association mellan agranulocytos och sulfasalazin

Agranulocytos är en ovanlig men allvarlig biverkning av sulfasalazin (Salazopyrin), som används för att behandla bland annat inflammatorisk led- och tarmsjukdom. Biverkningen är ett potentiellt livshotande tillstånd som innebär att de vita blodkropparna kraftigt sjunker och immunförsvaret försvagas. 

Swedegene har i  en forskningsstudie undersökt om genetiska skillnader mellan individer kan förklara uppkomsten av agranulocytos i samband med behandling av sulfasalazin. I studien ingick 36 patienter som drabbats av sulfasalazin-inducerad agranulocytos och 5170 kontrollpersoner. Resultatet visade att biverkningen var signifikant associerad med HLA-regionen på kromosom 6. Ytterligare HLA-sekvensering gjordes på 40 fall respektive 142 kontroller som var behandlade med sulfasalazin utan att få agranulocytos. Resultaten bekräftade en signifikant association mellan att få agranulocytos och HLA-typerna HLA-B*08:01 respektive HLA-A*31:01. 

Vi skrev om studien i Läkartidningen.

 

Februari 2017

Koppling mellan läkemedelsinducerad leverskada och genetisk variant

Leverskador är en av de mest rapporterade läkemedelsbiverkningarna och är den näst vanligaste anledningen till att utvecklingen av ett läkemedel läggs ner eller dras tillbaka från marknaden. Av alla oförklarliga leverskador i USA och Europa så beror uppskattningsvis 11-17 procent på biverkningar av läkemedel. För att fastställa att en leverskada beror på en läkemedelsbiverkning så måste ett tidssamband uppvisas mellan leverskadan och intaget av det misstänkta läkemedlet. Dessutom ska alla andra möjliga förklaringar till skadan uteslutas.

De senaste femton åren har forskningen om möjliga genetiska kopplingar till leverreaktioner ökat. Framförallt har studier visat en association mellan leverskador och HLA klass 1 och 2. HLA är det protein som bland annat reglerar kroppens immunsystem. Ingen specifik HLA-typ har kunnat associeras med samtliga läkemedelsinducerade leverskador. Amoxicillin och flucloxacillin är två typer av antibiotika som är associerad med biverkningen. Flucloxacillin (aktiv substans ibland annat penicillinet Heracillin) har framförallt kopplats samman med leverskador hos befolkningen i norra Europa.

Swedegene har i samarbete med europeiska och amerikanska forskare  publicerat forskningsartikeln ”Association of Liver Injury From Specific Drugs, or Groups of Drugs, With Polymorphisms in HLA and Other Genes in a Genome-wide Association Study” (2017) där man gjort en associationsstudie för att identifiera genetiska riskfaktorer för läkemedel som inte tidigare studerats.

Underlaget utgörs av 862 fall av läkemedelsinducerade leverskador och 10588 kontroller där patienter behandlats med de aktuella läkemedlen utan att få leverbiverkningar.

Artikeln visar ett statistiskt säkerställt samband mellan leverbiverkningar av läkemedlen terbinafin, fenofibrat och tiklopidin och en specifik genetisk variant (HLA-A*33:01) . Terbinafin är en läkemedelsgrupp som används mot svampinfektioner. Läkemedlet fenofibrat sänker fetthalten (liper) i blodet och tiklopidin minskar blodets förmåga att levra sig (koagulera). Sambandet mellan leverbiverkningar och den genetiska varianten (HLA-A*33:01) var starkast för läkemedlet terbinafin. En association sågs även mellan leverreaktioner och läkemedelsgruppen statiner (blodfettssänkande läkemedel).

Att drabbas av en läkemedelsinducerad leverskada är relativt ovanligt även om det på populationsnivå utgör ett stort problem. För att koppla samman leverskador med genetiska skillnader mellan individer krävs ytterligare forskning innan kunskapen kan tas ut till den kliniska verksamheten.

Källor:

Nicoletti, Paola et al, ”Association of Liver Injury From Specific Drugs, or Groups of Drugs, With Polymorphisms in HLA and Other Genes in a Genome-wide Association Study” (2017) Gastroenterology.

http://lakemedelsboken.se, “Läkemedelsinducerad leverskada”.

http://www.fass.se

 

Februari 2017

Forskningsartikel om kopplingen mellan torrhosta och ACE-hämmare

ACE-hämmare är en vanlig sort bland gruppen blodtrycksmediciner. För de allra flesta är de effektiva och säkra för att sänka blodtrycket, men en av tio som äter ACE-hämmare drabbas av torrhosta och får därmed ofta byta behandlingsmetod.

Swedegene har publicerat forskningsartikeln ”Genetic variants associated with angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced cough: a genome-wide association study in a Swedish population” (2017) där man tittat på vilka gener som är associerade med denna biverkning.  

I studien ingår 124 patienter som är insamlade av Swedegene och 1345 så kallade kontrollpatienter från Svenska Tvillingregistret. Enalapril är det vanligaste läkemedlet i båda grupperna.

Artikeln visar en koppling mellan ett antal gener som är involverade i grundläggande funktioner i kroppens celler. Liknande gener har i andra studier kopplats samman med slemproduktionen i halsen och till sjukdomar i luftvägarna. Detta kan tyda på att de gener har hittats i denna studie också skulle kunna påverka luftvägarna och därmed ge hosta.

Kopplingen är dock svag och inte statistiskt säkerställd, varför den inte kan förklara hela sambandet.

Det är sedan tidigare känt att det inflammatoriska ämnet bradykinin ökar i kroppen vid användning av ACE-hämmare. Detta beror på att ACE-hämmare blockerar det protein som normalt bryter ner bradykinin. Kopplingen mellan ACE-hämmare och bradykinin ger dock inte heller hela förklaringen till varför vissa patienter drabbas av hosta.

Det behövs fler och större studier på detta område för att få hela svaret på varför vissa får hosta av ACE-hämmare medan andra inte får det.

Källa: Hallberg, Persson, Wadelius, et al. ”Genetic variants associated with angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced cough: a genome-wide association study in a Swedish population”, (2017),  Pharmacogenomics

 

Februari 2017

Riskfaktorer bakom Osteonekros

Osteonekros är en känd men relativt ovanlig biverkning av bisfosfonater. Bisfosfonater används för att behandla olika sjukdomstillstånd i skelettet, till exempel osteoporos (benskörhet), multipelt myelom, skelettmetastaser från bröst-, prostata- och njurcancer och skelettsjukdomen Paget’s syndrom.

Osteonekros innebär att benvävnaden i käken försvagas vilket leder till att benet bryts ner.  Diagnosen ställs om tre kriterier uppfyllts: patienten har behandlats med bisfosfonater (alternativt med läkemedlet denosumab), såret i käkbenet har vart synligt i minst åtta veckor och käkbenet har inte utsatts för strålbehandling.

Varför vissa patienter drabbas av osteonekros i samband med en bisfosfonatbehandling är okänt. De två största riskfaktorerna är intravenös bisfosfonatbehandling och kirurgiska ingrepp i käken (såsom avlägsnande av tänder).

Det har i studier visats ett samband mellan variationer i genuppsättningen och patienter som har drabbats av osteonekros efter behandling med intravenöst bisfosfonatpreparat. Studierna är dock få och mer forskning behövs på området.

Swedegene har i samarbete med europeiska forskare publicerat forskningsartikeln ”Time to onset of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: a multicentre retrospective cohort study” (2016) där man tittat på vilka riskfaktorer som är associerade med biverkningen och hur lång tid efter behandlingsstart med bisfosfonater som patienten drabbas av osteonekros.

Studien visar att risken att drabbas av osteonekros är direkt relaterad till omfattningen av bisfosfonatbehandlingen. Det finns skillnader mellan vilken typ av bisfosfonat som patienten får (exempelvis dos, varaktighet, administrationssätt) och vilka övriga sjukdomar som patienten diagnosticerats med. Genomsnittstiden för att drabbas av osteonekros i käken är sex år efter behandlingsstart med alendronat och 2,2 år efter behandlingsstart med zoledronat. Patienter som behandlats med zoledronat utvecklar osteonekros snabbare om de samtidigt använder läkemedel mot cancer.

Mer forskning behövs innan resultaten kan användas inom den kliniska verksamheten men studien kan ge en fingervisning hur liknande projekt kan läggas upp i framtiden.

Källor:

Fung P, et al. ”Time to onset of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: a multicentre retrospective cohort study” Oral Dis. 2016 Dec 31. doi: 10.1111/odi.12632. [Epub ahead of print]

“Bisfosfonatinducerad käkbensnekros”, http://www.internetodontologi.se

 

Jan 2017 

Riskfaktorer bakom ACE-inducerad hosta och ACE-inducerat angioödem

Swedegene har i en forskningsartikel studerat likheter och skillnaden mellan riskfaktorer som kopplas samman med risken att drabbas av ACE-hämmarutlöst hosta respektive angioödem. Resultatet redovisas i tidskriften Annals of Pharmacotherapy.

ACE-hämmare är en sorts blodtrycksmedicin (till exempel Enalapril och Ramipril) som associeras med biverkningarna angioödem och hosta. Angioödem innebär svullnad i bland annat tunga, ansikte eller svalg och kan i värsta fall leda till andningssvårigheter. 

Swedegene har publicerat forskningsartikeln ”Comparison of clinical factors between patients with angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced angioedema and cough” (2016) där man jämfört vilka riskfaktorer som kopplas samman med de båda biverkningsformerna och vad som skiljer dem åt.  

Underlaget för studien utgörs av 168 patienter som drabbats av ACE-inducerat angioödem och 121 personer som drabbats av ACE-inducerad hosta. Fallen har samlats in via samarbetspartners inom vården och via Läkemedelsverkets biverkningsdatabas.

Resultatet visar att rökning och samtidig medicinering med selektiva kalciumkanalhämmare är vanligare hos patienter som drabbats av angioödem jämfört med patienter som drabbats av hosta. Selektiva kalciumkanalhämmare är en annan sorts blodtrycksmedicin, såsom exempelvis Felodipin och Amlodipin. Andra faktorer som är vanligare bland gruppen som drabbats av angioödem är manligt kön, högre doser av ACE-hämmare och längre tids medicinering innan biverkningstillfället. 

Rökning var fyra gånger vanligare bland gruppen som drabbats av angioödem jämfört med gruppen som drabbats av hosta. Rökning är sedan tidigare en känd riskfaktor vid behandling av ACE-hämmare vad gäller båda biverkningskategorierna. 

Resultatet som framkommit i studien kan utgöra underlag för identifiering av riskgrupper vid behandling av ACE-hämmare inom sjukvården. Mer forskning behövs dock för att resultaten skall räknas som validerbara.

Källa: Hallberg, Par, Wadelius, Mia, m. fl. ” Comparison of clinical factors between patients with angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced angioedema and cough”,Annals of Pharmacotherapy 1-8, (2016). 

 

Maj 2016

Agranulocytos vid behandling av giftstruma

Agranulocytos är en biverkning som innebär att de vita blodkropparna sjunker och immunförsvaret blir svagare. Biverkningen, som är potentiellt livshotande, är associerad med bland annat läkemedel mot giftstruma såsom Tiotil och Thacapzol.  Swedegene har tillsammans med ett antal internationella forskare publicerat en vetenskaplig artikel i The Lancet Diabetes & Endocrinology som visar att vissa genvarianter förutsäger vilka patienter som löper risk att drabbas av agranulocytos vid behandling av exempelvis Tiotil och Thacapzol.

På sikt hoppas Swedegene att resultaten kan användas för att utveckla genetiska test där patienter som löper risk att drabbas av agranulocytos identifieras innan behandling. 

En förarbetad version av artikeln går att laddas ner här. Bilagor till artikeln finns här.